Леонард и Шелдон привыкли мыслить масштабами Вселенной. Они блестящие физики, способные часами обсуждать сложные научные теории, спорить о законах мироздания и замечать детали, которые остаются незаметными для большинства людей. В лаборатории и за пределами неё их интеллект не вызывает сомнений. Гораздо сложнее обстоят дела с повседневным общением, эмоциями и отношениями — особенно с женщинами.

Привычный уклад соседей меняется, когда напротив них поселяется Пенни. Она не связана с научным миром, смотрит на жизнь иначе и легко нарушает хрупкий порядок, к которому Леонард и Шелдон давно привыкли. Её появление становится для друзей началом череды неловких разговоров, неожиданных открытий и попыток разобраться в человеческих чувствах с помощью логики, наблюдений и собственных, далеко не всегда удачных представлений о норме.

Вокруг физиков складывается не менее своеобразная компания. Говард Воловиц стремится произвести впечатление эксцентричной манерой общения и любит вставлять в разговор фразы на разных языках, включая русский. Раджеш Кутраппали, напротив, сталкивается с куда более серьёзной проблемой: рядом с женщинами он теряет способность свободно говорить. Вместе они образуют компанию умных, странных и по-своему обаятельных людей, которым приходится учиться дружбе, взаимопониманию и близости.

«Теория большого взрыва» соединяет научную фантастику повседневного быта с комедией характеров. Здесь разговоры о физических законах соседствуют с неловкими свиданиями, спорами о привычках и попытками приспособиться к чужому образу жизни. За шутками о науке, языках и социальных промахах постепенно раскрываются герои, которые хотят быть понятыми, но не всегда знают, как именно этого добиться. Их мир устроен по сложным правилам — и знакомство с Пенни заставляет каждого проверить, работают ли эти правила в реальной жизни.